明宣德年间，应天府句容县有个破落户子弟名叫赵守仁，祖上原是官宦人家，到他父亲这代家道中落，只留下城东一座三进老宅并城外三十亩水田。这赵守仁年方二十，读书不成，经商无门，终日与几个酒肉朋友厮混，将田产变卖得只剩十亩，全靠老仆赵福收租度日。
这年腊月二十三，赵守仁与友人赌钱又输个精光，垂头丧气往家走。路过城隍庙时，见个白发老道蜷在墙角发抖，破旧道袍上结着冰碴。赵守仁心下不忍，解下自己的旧斗篷披在老道身上。老道睁眼笑道：“公子心善，贫道无物可赠，唯有一言相赠：除夕夜子时，若见东南方红光冲天，切记往红光处行九百九十九步，自有缘法。”
到了除夕夜，赵守仁与赵福吃过寡淡的年夜饭，正要歇息，忽见东南天际果然泛起红光。他想起老道之言，披衣出门。迎着红光数着步数，行至九百九十九步，恰停在自家祠堂院墙外。但见墙根处红光最盛，扒开积雪枯草，竟挖出个紫檀木盒，盒内卧着只温润剔透的白玉貔貅，底下压着张泛黄纸笺：“貔貅开光，福泽绵长；贪念一起，祸患难当”。
正月初一清晨，赵守仁将玉貔貅供在堂前，忽闻敲门声。开门见是个绸缎商人，自称昨夜梦到貔貅落于此宅，愿出百两纹银请宝。赵守仁惊疑不定，推说未曾见过。商人悻悻离去后，接连又有古董商、当铺掌柜上门求购，价码竟涨到五百两。
赵守仁心中暗喜，却记着纸笺警示，只推说不卖。当夜将玉貔貅藏在米缸中，次日缸中陈米竟变新粮。试着将十文钱放在貔貅前，隔日变成百文。如此一月，竟积下十两银子。赵守仁从此收起浪荡心性，购置书册认真研读，又请了先生在家授课。
三年后的乡试，赵守仁高中举人。消息传开，媒人踏破门槛，最终娶了邻县告老翰林之女林氏。林氏贤惠，劝丈夫好生经营。赵守仁用貔貅招来的钱财购置田产，修缮房屋，渐成句容县有头有脸的人物。
这日赵守仁赴宴归来，路遇表兄钱满仓。这钱满仓原是富户，因嗜赌如命败尽家财，见赵守仁发达便来套近乎。酒过三巡，钱满仓眯着眼道：“表弟这几年暴富，莫非得了什么聚宝盆？”赵守仁酒意上涌，含糊应道：“比聚宝盆还妙呢！”钱满仓暗中留意，此后常来走动，终于从醉酒仆役口中探得玉貔貅之事。
却说这年漕运总督王大人途经句容，钱满仓原是王家远亲，便去献计。王大人贪财，闻言心动，设宴邀请赵守仁。席间逼问宝物下落，赵守仁矢口否认。王大人冷笑道：“赵举人可知私藏贡品是何罪过？本官接到密报，你家藏的和田玉貔貅乃是永乐年间西域进贡之物，当年运输途中遗失，如今既已寻获，理当物归原主。”
赵守仁被关进大牢，家产抄没。林氏哭求无门，幸得老仆赵福暗中将玉貔貅藏在菜篮中带出。王大人搜不到宝物，将赵守仁屈打成招，判了流放三千里。临行前，狱卒偷偷递进个包袱，内有碎银和一张字条：“宝物仍在，沉冤必雪”。
流放路上押解差役得了王大人的好处，欲在荒山结果赵守仁性命。正要动手时，忽闻虎啸震天，跳出一只白额猛虎。差役丢下囚犯逃命，赵守仁闭目等死，却觉腥风掠过，睁眼看见个魁梧猎户与猛虎搏斗。猎户竟徒手打死猛虎，对赵守仁道：“俺叫周大山，原是边军百户，因得罪上司逃至此地。见公子不像歹人，为何落得这般境地？”
赵守仁泣诉冤情，周大山愤然道：“贪官污吏，害人不浅！俺送你往南去，闽浙总督杨大人是俺旧日上司，最是清正廉明。”二人昼伏夜行三月余，终于抵达杭州。杨总督查明原委，勃然大怒，当即行文刑部重审此案。
谁知公文尚未发出，王大人竟升任刑部侍郎，反诬杨总督勾结流犯。杨总督被停职查办，赵守仁再度入狱。周大山劫狱救出赵守仁，自己却中箭被擒。赵守仁逃至荒山破庙，对着玉貔貅痛哭：“宝物啊宝物，你虽能生财，却救不得性命，要你何用！”举起就要摔碎。
忽听身后有人道：“恩公手下留情！”转身见是当年所救老道。老道拂尘轻扫，玉貔貅泛起柔和白光：“此物确有灵性，然福祸相依。贫道本乃张天师座下弟子，因见你祖上积德，特来点化。如今磨难已满，且随我上龙虎山走一遭。”
原来王大人倚仗朝中内阁首辅严嵩的势力，贪赃枉法多年。严党势大，连清流官员都奈何不得。张天师夜观天象，见贪狼星耀紫微垣，知是严党气数将尽，遂密奏嘉靖皇帝。帝素信道教，遂密令张天师暗中查访。
赵守仁在龙虎山修行三年，习得奇门遁甲之术。某日张天师召他至跟前：“今严嵩倒台，王贼削职候审，然其将多年贪腐所得藏于密室，需得确凿证据。你携玉貔貅下山，自有分晓。”
赵守仁化作游方道士回到句容，见自家老宅已成王府别院。夜间潜入，依奇门术找到密室，内藏金银珠宝无数，更有严党官员行贿账簿。正要取出时，突闻脚步声，急忙躲入暗柜。
进来二人，竟是王大人与钱满仓。只听钱满仓谄媚道：“大人将宝贝藏在此处真是高明，那赵守仁至死不知，他家的玉貔貅就埋在密室地砖下。”王大人冷笑：“严相虽倒，咱家还有锦衣卫冯保公公庇护。明日便将账簿献与冯公，必得重用...”
赵守仁待二人离去，撬开地砖果见玉貔貅。忽闻喊杀声起，周大山率官兵杀到——原来他当年未死，被杨总督所救，现已是锦衣卫千户。王大人欲毁账簿，赵守仁抛出玉貔貅正中其额，周大山趁机擒获贼人。
案情大白，赵守仁冤屈得雪，家产归还。朝廷赐进士出身，授句容知县。上任后整顿吏治，重修城隍庙。庙成之日，有个疯癫乞丐闯进大堂，高呼：“玉貔貅，玉貔貅，聚财容易守德难！”近看竟是钱满仓——他因举报有功免死，却疯了。
赵守仁顿悟，将玉貔貅供于城隍庙中，香火供奉。句容县自此风调雨顺，百姓安康。每年除夕子时，庙中红光隐现，老人都说那是玉貔貅在择主呢。